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*15:47JST 窪田製薬HD Research Memo（7）：遺伝子治療薬の開発は優先順位が下がり、共同開発パートナーの模索も選択肢に ■主要開発パイプラインの概要と進捗状況 4. 遺伝子治療（網膜色素変性） 網膜色素変性を適応症としたヒトロドプシン※1を用いた遺伝子治療については、2018年1月にSIRION Biotech（ドイツ）とアデノ随伴ウイルスベクター※2確立のための共同開発契約を締結し、同年11月よりプロモーター※3、カプシド※4、導入遺伝子（ヒトロドプシン）の最適化プロセス確立に向けた取り組みを開始している。現在は遺伝子の導入効率や発現量の向上に向けてウイルスベクターの改良研究を重ねている段階にあるが、2020年に入って大きな進展はない。全体の開発資金の効率的な運用が求められるなかで、ほかのパイプラインに優先的に資金を振り向けており、開発費も抑制している。 ※1 ヒトの網膜の杆体細胞を構成するタンパク質の一種で、光受容体（光信号を電気信号に変えて脳に伝達する）の機能を果たす。 ※2 治療する細胞に治療遺伝子を導入するために利用されるウイルス。 ※3 ゲノムから遺伝子の転写が行われるときの、転写開始部分として機能している領域のことを指す。 ※4 ウイルスゲノムを取り囲むタンパク質の殻のことを指し、ウイルスゲノムを核酸分解酵素などから保護し、細胞のレセプター（受容体）への吸着に関与している。カプシドはウイルスが細胞に侵入後、細胞またはウイルス自身の酵素によって取り除かれる。 網膜色素変性は遺伝性の網膜疾患で、窪田製薬ホールディングス<4596>資料によると、米国及び欧州では約4,000人に1人が罹患する稀少疾患であり、患者数は世界で約150万人※と推計され、日本では厚生労働省により難病指定されている。光の明暗を認識する杆体細胞が遺伝子変異により損傷されることで、初期症状として夜盲症や視野狭窄、視力低下などを呈し、時間経過とともに色を認識する錐体（すいたい）細胞の損傷による色覚異常や中心視力の低下が進行し、最終的には失明を来す恐れがある疾患である。幼少期より視力低下が進行するケースでは、40歳までに失明する可能性がある。また、網膜色素変性の発症原因となる遺伝子変異の種類は3千種類以上あると言われており、現段階で有効な治療法が確立されていないアンメット・メディカル・ニーズの強い疾患となる。 ※ Vaidya P, Vaidya A（2015） Retinitis Pigmentosa: Disease Encumbrance in the Eurozone. Int J Ophthalmol Clin Res 2:030 同社が開発を進めている遺伝子治療法はオプトジェネティクス（光遺伝学治療）と呼ばれるもので、2016年4月に英国マンチェスター大学と、網膜変性疾患の治療を対象とする開発権並びに全世界での販売権に関する独占契約を締結し、開発をスタートした。オプトジェネティクスとは、生存する網膜細胞のうちオン型双極細胞（視細胞から情報を受け取る細胞）をターゲットにヒトロドプシンを遺伝子導入（注射投与）することで、光感受性を持つタンパク質（ロドプシン）を発現させ、視機能を再生させる遺伝子療法となる。 同社はオプトジェネティクスの開発を進めることで、社会的失明（矯正視力0.1未満）とみなされている患者の視機能回復を目指している。マンチェスター大学におけるマウスを使った実験によれば、オプトジェネティクスで治療したマウスが、スクリーンに投影された襲いかかろうとするフクロウの映像に対して、正常なマウスとほぼ同じ距離の回避行動的反応を示すなど、網膜が持つ視機能のうち光受容の機能が回復したであろうことが確認されている。 現在、オプトジェネティクスの開発は複数のベンチャー企業で進められているが、同社の開発する技術は3千種類以上はあると言われている遺伝子変異の種類に依存しないこと、また、ヒト由来のロドプシンを使っているため炎症反応が最小限に抑えられ、他のタンパク質よりも高い光感度が得られることが期待されており、薬理効果や技術的な競合優位性は高いと考えられる。同技術の開発に成功すれば、失われた視機能が回復する画期的な技術として世界的に注目を浴びることは間違いなく、今後の開発の進展に期待したい。 なお、眼疾患領域の遺伝子治療薬では2017年12月にSpark Therapeutics<ONCE>（米国）の「ラクスターナ」※が遺伝性網膜疾患（稀少疾患）向けに米国で初めて販売承認され、両目で85万米ドルの高薬価で販売されたことが話題となった（現在までに30例程度の治療が実施されたもよう）。国内でも2019年3月に参天製薬<4536>が遺伝性疾患に関する遺伝子治療薬の研究開発を開始したことを発表するなど、眼科領域においても注目度が上がってきており、今後共同開発パートナーを模索することも選択肢の1つになると考えられる。 ※ アデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子治療薬で、RPE65の遺伝子変異を伴う網膜ジストロフィー患者の治療に適応される。2018年1月にノバルティス<NVS>が米国外における開発・販売ライセンス契約を締結した。Spark Therapeuticsについては2019年6月までにロシュ・ホールディングが48億米ドルで買収を完了している。 （執筆：フィスコ客員アナリスト　佐藤　譲） 《EY》