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*15:06JST 窪田製薬HD Research Memo（6）：網膜色素変性を対象とした遺伝子治療薬の開発はしばらく時間がかかる見通し ■主要開発パイプラインの概要と進捗状況 3. 遺伝子治療（網膜色素変性） 窪田製薬ホールディングス<4596>は2016年4月に英国マンチェスター大学と、網膜色素変性を含む網膜変性疾患の治療を対象とするオプトジェネティクス（光遺伝学治療）の開発権、並びに全世界での販売権を得る独占契約を締結した。オプトジェネティクス技術は、生存する網膜細胞のうちオン型双極細胞（視細胞から情報を受け取る細胞）をターゲットにヒトロドプシンを遺伝子導入（注射投与）することで、光感受性を持つタンパク質（ロドプシン）を発現させ、視機能を再生させる遺伝子療法となる。 網膜色素変性は遺伝性の網膜疾患で、4,000人に1人が罹患する稀少疾患であり、患者数は世界で約150万人※1、日本では2万人強（難病指定）※2と推計されている。光の明暗を認識する杆体細胞が遺伝子変異により損傷されることで、初期症状として夜盲症や視野狭窄、視力低下などを呈し、時間経過とともに色を認識する錐体細胞の損傷による色覚異常や中心視力の低下が進行し、最終的には失明をきたす恐れがある疾患である。幼少期より視力低下が進行するケースでは、40歳までに失明する可能性がある。また、網膜色素変性の発症原因となる遺伝子変異の種類は3千種類以上あると言われており、現段階で有効な治療法が確立されていないアンメット・メディカルニーズの強い疾患となる。 ※1 Vaidya P, Vaidya A（2015） Retinitis Pigmentosa: Disease Encumbrance in the Eurozone. Int J Ophthalmol Clin Res 2:030 ※2 日本眼科学会によれば、国内では10万人に18.7人の患者数がいると推計されている。 同社はオプトジェネティクスの開発を進めることで、社会的失明（矯正視力0.1未満）とみなされている患者の視機能回復を目指している。マンチェスター大学におけるマウスを使った実験によれば、オプトジェネティクスで治療したマウスが、スクリーンに投影された襲いかかろうとするフクロウの映像に対して、正常なマウスとほぼ同じ距離の回避行動的反応を示すなど、網膜が持つ視機能のうち光受容の機能が回復したであろうことが確認されている。 オプトジェネティクスの開発では、目的のオン型双極細胞（光感受性を持たない細胞）までヒトロドプシンを効率的に送り届けるためのウイルスベクターのほか、プロモーター、カプシドの最適化を図ることが重要となる。このため、同社は遺伝子デリバリー技術で数多くの開発実績を持つシリオン（ドイツ）と2018年1月に共同開発契約（2年間）を締結し、新規の組換えアデノ随伴ウイルスベクターの開発を進めているほか、プロモーターではサーキュラリス（米国）とも共同開発を進めている。その他にも複数のアカデミアと協業しながら、遺伝子のオン型双極細胞への導入効率やロドプシンの発現量の向上など、治療効果を最大化するための研究開発が進められている。前述したように、開発資金の効率運用を考え2020年12月期は積極的な資金投下をしないものの、シリオンとの契約に関しては更新しており、今後も粛々と開発を進めていく方針となっている。 現在、オプトジェネティクスの開発では複数のベンチャー企業やアステラス製薬<4503>等が臨床試験を行っているが、同社の開発する技術は遺伝子変異の種類に依存しないこと、また、ヒト由来のロドプシンを使っているため炎症反応が最小限に抑えられ、他のタンパク質よりも高い光感度が得られることが期待されることなどから、薬理効果や技術的な競合優位性は高いと見られる。同技術の開発に成功すれば、失われた視機能が回復する画期的な技術として世界的に注目を浴びることは間違いなく、今後の開発の進展に期待したい。 なお、眼疾患領域の遺伝子治療薬では2017年12月にSpark Therapeutics<ONCE>（米国）の「ラクスターナ」※が遺伝性網膜疾患（稀少疾患）向けに米国で初めて販売承認され、両目で85万米ドルの高薬価で販売されたことが話題となった（現在までに30例程度の治療が実施されたもよう）。国内でも2019年3月に参天製薬<4536>が遺伝性疾患に関する遺伝子治療薬の研究開発を開始したことを発表するなど、眼科領域においても注目度が上がってきており、今後共同開発パートナーを模索することも選択肢の1つになると考えられる。 ※アデノ随伴ウイルスベクターを用いた遺伝子治療薬で、両アレル性RPE65変異を伴う網膜ジストロフィー患者の治療に適応される。2018年1月にノバルティス<NVS>が米国外における開発・販売ライセンス契約を締結した。Spark Therapeuticsについては2019年6月までにロシュが48億米ドルで買収を完了している。 （執筆：フィスコ客員アナリスト　佐藤　譲） 《EY》