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*15:02JST アンジェス Research Memo（3）：HGF遺伝子治療薬の医師主導型臨床研究で6例目の投与が開始(1) ■主要パイプラインの開発状況 アンジェスMG<4563>の主要開発パイプラインは、HGF遺伝子治療薬、NF-κBデコイオリゴ、DNA治療ワクチンなどがある。各パイプラインの概要と今後の開発方針は以下のとおり。 1. HGF遺伝子治療薬 (1) 重症虚血肢 HGF遺伝子治療薬では血管新生作用の効果を活用して、重症虚血肢とリンパ浮腫を対象とした開発を進めている。なかでも注目されているのが、重症虚血肢向けのプロジェクトとなる。重症虚血肢の患者数は米国だけで推定50万人とみられ、このうち現在の治療法（血管内治療や外科的バイパス手術）の適応とならない患者、あるいはこれら治療法を行うリスクが高いと判断される患者数は10～20万人（国内では1～2万人）と推定されており、こうした患者を対象とした場合の市場規模は約50億ドルと推計されているためだ。 重症虚血肢とは、安静時でも疼痛を感じる重度の末梢性血管疾患を指す。血管が閉塞することによって血流が止まり、下肢切断を余儀なくされることもある重篤な疾患となる。HGF遺伝子治療薬を血管が詰まっている部位周辺に注射投与することによって新たな血管を作り出し、血管新生による血流回復によって症状の改善を図る効果が期待されている。 国内では大阪大学医学部附属病院が主導となり、先進医療B制度を活用した医師主導型臨床研究を実施しており、必要なデータがまとまった段階で条件及び期限付承認制度を活用した承認申請を行う予定となっている。治験デザインとしては１ヶ月ごとに２回投与し、2ヶ月の観察期間（投与開始から観察期間終了まで12週間）を設けている。主要評価項目としては、「痛み、潰瘍の改善」を挙げている。2014年10月に1例目の投与が開始されて以降、長らく時間が掛かったが、2017年5月10日付で目標としていた6例目となる被験者への投与が開始されたことを発表している。複数の医療施設で臨床研究が実施されたため、各症例のデータを大阪大学医学附属病院が取りまとめ、分析・評価を行うことになる。症例数が少ないことから、分析・評価には時間は要しないものと考えられ、結果が良好であれば秋頃にも承認申請を行い、2018年秋頃には条件付承認が得られる見通しとなっている。 一方、海外では2014年10月から実施してきた第3相のグローバル臨床試験を2016年6月に中止し、現在は米国市場での承認取得を目指すべく、協業先である米スタンフォード大学※で過去の臨床試験データの解析を行い、新試験の計画を策定している段階にある。試験計画がまとまり次第、米食品医薬品局（FDA）との協議を経た後、第3相臨床試験開始を目指していく。今回はより小規模、短期間の試験を目指し、主要評価項目は国内とほぼ同様に「痛みや潰瘍の改善」としてFDAと協議を進めていく方針となっている。このため、臨床試験費用も従来より少額で実施が可能となる。治験はスタンフォード大学医学部を中心に限られた少数の施設で実施することを想定している。なお、欧州市場についてはある段階で、EMA（欧州医薬品庁）との協議を開始する意向となっている。 ※スタンフォード大学医学部内にあるSLDDDRS（Stanford Laboratory for Drug, Device Development & Regulatory Science）と呼ばれる組織と協業している。SLDDDRSは、同大医学部のRonald G. Pearl教授が中心となり、革新的な医薬品・医療機器の開発戦略の構築、臨床試験に関する新たな手法の開発と推進、そのために必要なスタンフォード大他組織との連携などを手掛けている。 (2) 原発性リンパ浮腫 原発性リンパ浮腫向けでは、HGF遺伝子治療薬の投与により「リンパ管の新生」作用が動物実験において確認されており、2013年10月よりPOC※の確認を目的に国内で第1/2相の臨床試験を開始、2016年4月に最後の症例登録が完了している。症例数は約20症例で、観察期間は投与開始から1年間となっている。浮腫の体積変化やQOL（生活の質）等を経時的に評価しており、2017年4月に臨床試験が終了している。同社では、データ解析を行ってPOCが確認されれば、次の開発ステージ（更なる臨床試験の実施やライセンス契約等）の方針を発表する予定にしている。なお、リンパ浮腫を対象疾患とした遺伝子治療薬の臨床試験は世界で初めてで、開発意義の高さから費用の一部についてNEDO（新エネルギー・産業技術総合開発機構）の補助金が充てられている。 ※POC（Proof of Concept）…研究で予測された開発段階にある新薬の有効性を動物あるいはヒトで実証すること。 リンパ浮腫とは、リンパ管の障害によりリンパ流が停滞することで手足等が高度に腫れる疾患のことで、日本における推定潜在患者数は原発性リンパ浮腫で約3,000人、二次性リンパ浮腫で10万人以上とみられる。二次性リンパ浮腫に関しては、子宮がんや乳がん術後の発生率が高く、最近では加齢によるリンパ浮腫も増加傾向にある。治療法は理学療法（弾性着衣、リンパマッサージ等）、薬物治療、手術などがあるが根治療法はいまだなく、HGF遺伝子治療薬がその候補として期待されている。 2. NF-κBデコイオリゴ NF-κBデコイオリゴは、人工核酸により遺伝子の働きを制御する「核酸医薬」の一種で、生体内で免疫・炎症反応を担う「転写因子NF-κB」に対する特異的な阻害剤となる。主にNF-κBの活性化による過剰な免疫・炎症反応を原因とする疾患の治療薬として、研究開発を進めている。 (1) 椎間板性腰痛症（注射投与） 椎間板性腰痛症を適応症とした治療薬となり、患部に注射投与することによって、慢性腰痛に対する鎮痛効果とともに、椎間板変性に対しても進行抑制や修復を促す効果が期待できる新タイプの腰痛治療薬として米国での開発を進めている。米国では患者数が多いだけでなく、椎間板内注射による治療法が一般的となっており、手技に習熟している医師が多いためだ。2017年3月にFDAに申請していた第1b相臨床試験開始届けが4月に承認され、準備が整い次第、臨床試験をカリフォルニア州立大学サンディエゴ校等において開始する予定となっている。症例数は24症例で、試験期間は1年程度で終了する見込み。2019年には結果が判明し、POCを取得できればライセンスアウト交渉を進めていく方針である。 (2) アトピー性皮膚炎（軟膏剤） アトピー性皮膚炎患者のうち、顔面に中等症以上の皮疹を有する患者を対象に第3相臨床試験を国内で実施してきたが、主要評価項目においてプラセボ群に対する統計学的有意差が得られなかったため2016年7月に承認申請を断念、現在は臨床試験のデータを検証し、今後の開発方針を検討している段階にある。 現状では、アトピー性皮膚炎患者の中でもある特定の症状の患者に対しては、薬効が認められるデータ結果が得られており、同症状に絞って開発を継続していく可能性もある。ただ、対象患者数は当初想定の8～9万人から2万人程度に減少するため、仮に上市まで進んだとしても収益性の面で厳しくなる。一方、ステロイドよりも副作用が少ないといった長所を生かして、市場規模を拡大できる可能性もある。同社はこうした点を踏まえ、販売提携先である塩野義製薬の意向も確認しながら、今後の開発方針を決定することにしている。 (3) 改良型デコイ「キメラデコイ」の製品開発を開始 同社は2016年7月に、改良型デコイ「キメラデコイ」の基盤技術開発を完了し、製品開発を開始したと発表した。従来のNF-κBデコイオリゴと比較して、格段に高い炎症抑制効果が動物実験で明らかとなっているほか、生体内での安定性に優れ、かつ生産コストも低くなるといった長所を持つ。炎症抑制効果が高くなるのは、「キメラデコイ」がSTAT6とNF-κBという炎症に関わる2つの重要な転写因子を同時に抑制する働きを持つためだ。生産コストについては薬剤の分子量に依存するが、「キメラデコイ」はNF-κBデコイオリゴと比較して分子量が3～4割少ないため、生産コストも低くなるようだ。 同社では「キメラデコイ」に現在、大阪大学と共同で研究開発を進めている新規DDS※を組み合わせて、さらに薬効の高い治療薬の開発を進めていく方針で、できるだけ早期に前臨床試験を開始したい考えだ。具体的な対象疾患としては、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症、クローン病（炎症性腸疾患）などの炎症性疾患を想定している。なお、既に開発が進行中の椎間板性腰痛症については既存のNF-κBデコイオリゴで開発を継続するが、今後新たに開発するものに関しては基本的に「キメラデコイ」で進めていくことになる。 ※DDS（ドラッグデリバリーシステム）…目標とする患部に薬物を効果的かつ集中的に送り込む技術。薬剤を膜などで包むことにより、途中で吸収・分解されることなく患部の細胞に到達させ、患部で薬剤を放出して治療効果を高める手法。 （執筆：フィスコ客員アナリスト　佐藤　譲） 《TN》