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*16:46JST アンジェス Research Memo（3）：海外で2つのプロジェクトの臨床試験開始を予定（1） ■主要パイプラインの開発状況 アンジェスMG<4563>の主要開発パイプラインは、HGF遺伝子治療薬、NF-κBデコイオリゴ、DNA治療ワクチンなどがある。各パイプラインの概要と今後の開発方針は以下のとおり。 1. HGF遺伝子治療薬 (1) 重症虚血肢 HGF遺伝子治療薬では血管新生作用の効果を活用して、重症虚血肢とリンパ浮腫を対象とした開発を進めている。なかでも注目されているのが、重症虚血肢向けのプロジェクトとなる。重症虚血肢の患者数は米国だけで推定50万人とみられ、このうち現在の治療法（血管内治療や外科的バイパス手術）の適応とならない患者、あるいはこれら治療法を行うリスクが高いと判断される患者数は10～20万人（国内では1～2万人）と推定されており、こうした患者を対象とした場合の市場規模は約50億ドルと推計されているためだ。 重症虚血肢とは、安静時でも疼痛を感じる重度の末梢性血管疾患を指す。血管が閉塞することによって血流が止まり、下肢切断を余儀なくされることもある重篤な疾患である。HGF遺伝子治療薬を血管が詰まっている部位周辺に注射投与することによって新たな血管を作り出し、血管新生による血流回復によって症状の改善を図る効果が期待されている。 国内では大阪大学医学部附属病院が主導となり、先進医療B制度を活用した医師主導型臨床研究が実施されており（2014年10月に1例目を開始し、2016年9月に4例目の投与が開始されている）、6例のデータを持って条件及び期限付承認制度を活用した承認申請を行う予定となっている。治験デザインとしては1ヶ月ごとに2回投与し、2ヶ月の観察期間を設けている。主要評価項目としては、「痛み、潰瘍の改善」を挙げている。現在、残り2症例の実施に向けて6ヶ所の医療施設で被験者のスクリーニングを進めている段階であり、仮に3月中に残り2例の投与が開始されれば6月までに観察期間が終了し、データ収集及び分析を行い、結果が良好であれば年央に製造販売承認を申請し、2018年半ばには条件付承認が得られる見通しとなっている。ただ、6例目の投与開始時期が遅れれば、そのあとのスケジュールもずれ込むほか、良い試験結果が得られなかった場合は申請を行わない可能性もある。とはいえ、既に4例の観察期間が無事終了していることから、承認申請を行う可能性は高いと弊社では見ている。 一方、海外では、2014年10月から実施してきた第3相のグローバル臨床試験を2016年6月に中止し、現在は米国市場での承認取得を目指すべく新たな試験計画を策定している段階にある。今後のスケジュールとしてはグローバル臨床試験で登録した約50症例のデータや過去データの解析を行い、準備が整い次第FDA（米国食品医薬品局）と第3相臨床試験のプロトコルに関して協議を開始する予定となっている。 グローバル臨床試験では症例数を約500例とし、主要評価項目は「下肢の切断・死亡に至るまでの期間」、観察期間を1年半と設定していた。今回はより小規模、短期間の試験を目指し、主要評価項目は国内と同様「痛み、潰瘍の改善」として、FDAと協議を進めていく方針となっている。このため、臨床試験費用も従来より少額での実施が可能となる。FDAとの協議次第だができるだけ早期に臨床試験開始許可（IND）の申請を行い、臨床試験を開始することを目指している。 治験施設は2016年12月にHGF遺伝子治療薬やDNAワクチン等の開発戦略及び臨床試験に関する新たな手法の開発についての協業を発表した米国スタンフォード大学医学部で行うことになるが、被験者確保のため予備で他の施設を候補に入れることも想定している。 なお欧州市場については、ある段階で、EMA（欧州医薬品庁）との協議を開始する見込みだ。 (2) 原発性リンパ浮腫 原発性リンパ浮腫向けでは、HGF遺伝子治療薬の投与により「リンパ管の新生」作用が動物実験において確認されており、2013年10月よりPOCの確認を目的に国内で第1/2相の臨床試験を開始、2016年4月に最後の症例登録が完了している。症例数は約20症例で、観察期間は投与開始から1年間となっている。浮腫の体積変化やQOL（生活の質）等を経時的に評価しており、2017年4月に臨床試験が終了する。同社では、データ解析を行ってPOCが確認されれば、次の開発ステージ（更なる臨床試験の実施やライセンス契約等）の方針を発表する予定にしている。なお、リンパ浮腫を対象疾患とした遺伝子治療薬の臨床試験は世界で初めてで、開発意義の高さから費用の一部についてNEDO（新エネルギー・産業技術総合開発機構）の補助金が充てられている。 リンパ浮腫とは、リンパ管の障害によりリンパ流が停滞することで手足等が高度に腫れる疾患のことで、日本における推定潜在患者数は原発性リンパ浮腫で約3,000人、二次性リンパ浮腫で10万人以上とみられる。二次性リンパ浮腫に関しては、子宮がんや乳がん術後の発生率が高く、最近では加齢によるリンパ浮腫も増加傾向にある。治療法は理学療法（弾性着衣、リンパマッサージ等）、薬物治療、手術などがあるが、根治療法はいまだなく、HGF遺伝子治療薬がその候補として期待されている。 2. NF-κBデコイオリゴ（核酸医薬） NF-κBデコイオリゴ核酸は、人工核酸により遺伝子の働きを制御する「核酸医薬」の一種で、生体内で免疫・炎症反応を担う「転写因子NF-κB」に対する特異的な阻害剤である。主にNF-κBの活性化による過剰な免疫・炎症反応を原因とする疾患の治療薬として、研究開発を進めている。 (1) 椎間板性腰痛症（注射投与） 椎間板性腰痛症を適応症とした治療薬であり、患部に注射投与することによって、慢性腰痛に対する鎮痛効果とともに、椎間板変性に対しても進行抑制や修復を促す効果が期待できる新タイプの腰痛治療薬として開発を進めている。 臨床試験は米国で進めていく方針となっている。米国では患者数が多いだけでなく、椎間板内注射による治療法が一般的となっており、手技に習熟している医師も多いためだ。FDAに臨床試験開始許可申請を申請後、2017年半ばに第1/2相臨床試験をカリフォルニア大学サンディエゴ校等において開始する予定となっている。症例数は20例程度となる見込みで、試験期間は1年程度で終了する見込み。臨床試験でPOCを取得できれば、ライセンスアウト交渉を進めていく方針である。 (2) アトピー性皮膚炎（軟膏剤） アトピー性皮膚炎患者のうち、顔面に中等症以上の皮疹を有する患者を対象に第3相臨床試験を国内で実施してきたが、2016年7月に試験結果が判明し主要評価項目においてプラセボ群に対する統計学的有意差が得られなかったため承認申請を断念し、現在は臨床試験のデータを検証し、今後の開発方針を検討している段階にある。 現状では、アトピー性皮膚炎患者の中でも糜爛（びらん）症状の患者に対しては薬効が認められるデータ結果が得られており、同症状に絞って開発を継続していく可能性もある。ただ、対象患者数は当初想定の5分の1程度に減少するため、仮に上市まで進んだとしても収益性の面では厳しくなる。一方、ステロイドよりも副作用が少ないといった長所を生かして、現在は開発の対象外としている小児領域のアトピー性皮膚炎患者を対象に開発を進めていくことで、市場規模を拡大できる可能性もある。同社ではこれらの点を踏まえ、販売提携先である塩野義製薬の意向も確認しながら今後の開発方針を決定するとしている。 (3) 改良型デコイ「キメラデコイ」の製品開発を開始 同社は2016年7月に、改良型デコイ「キメラデコイ」の基盤技術開発を完了し、製品開発を開始したと発表した。従来のNF-κBデコイオリゴと比較して、格段に高い炎症抑制効果が動物実験で明らかとなっているほか、生体内での安定性に優れ、かつ生産コストも低くなるといった特徴を持つ。炎症抑制効果が高くなるのは、「キメラデコイ」がSTAT6とNF-κBという炎症に関わる2つの重要な転写因子を同時に抑制する働きを持つためだ。生産コストについては薬剤の分子量に依存するが、「キメラデコイ」はNF-κBデコイオリゴと比較して分子量が3～4割少ないため、生産コストも低くなるようだ。 同社では「キメラデコイ」に現在、大阪大学と共同で研究開発を進めている新規DDS※を組み合わせて、さらに薬効の高い治療薬の開発を進めていく方針となっており、2017年中に前臨床試験を開始したい考えだ。具体的な対象疾患としては、喘息、慢性関節リウマチ、変形性関節症、クローン病（炎症性腸疾患）などの治療薬の開発を目指していく考えだ。なお、既に開発が進行中の椎間板性腰痛症については既存のNF-κBデコイオリゴで開発を継続するが、今後新たに開発するものに関しては基本的に「キメラデコイ」で進めていくことになる。 ※DDS（Drug Delivery System）：目標とする患部に薬物を効果的かつ集中的に送り込む技術。薬剤を膜などで包むことにより、途中で吸収・分解されることなく患部に到達させ、患部で薬剤を放出して治療効果を高める手法。 （執筆：フィスコ客員アナリスト　佐藤　譲） 《HN》