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*15:34JST 窪田製薬HD Research Memo（4）：スターガルト病治療薬、PBOSで次の開発ステージに進む（2） ■開発パイプラインの動向 3. オプトジェネティクス（網膜色素変性遺伝子療法） 窪田製薬ホールディングス<4596>は2016年4月に英国マンチェスター大学と、網膜色素変性を含む網膜変性疾患の治療を対象とするオプトジェネティクス（光遺伝学治療）の開発権、並びに全世界での販売権を得る独占契約を締結した。オプトジェネティクスとは網膜の光感受性がない細胞に、光によって活性化されるタンパク質を発現させることにより、光感受性機能を網膜に再生させる遺伝子治療法となる。ウイルスベクターを利用し、網膜のオン型双極細胞に光の感受性が高いヒトロドプシン※を注射投与することで、視機能の再生を図る仕組みとなる。 ※ヒトの網膜の杆体細胞を構成するタンパク質の一種で、光受容体（光信号を電気信号に変えて脳に伝達する）の機能を果たす。 網膜色素変性は遺伝性の網膜疾患で、4,000人に1人が罹患する希少疾病となる。患者数は世界で約150万人※1、日本では2万人強（難病指定）※2と推計されている。光の明暗を認識する杆体細胞が遺伝子変異により損傷されることで、初期症状として夜盲症や視野狭窄、視力低下などが見られ、時間経過とともに色を認識する錐体細胞の損傷により色覚異常や中心視力が低下し、最終的には失明に至る疾患である。幼少期より視力低下が進行するケースでは、40歳までに失明する可能性がある。また、網膜色素変性の発症原因となる遺伝子変異の種類は100種類以上あり、現段階で有効な治療法は確立されていない。 ※1 Vaidya P, Vaidya A（2015） Retinitis Pigmentosa: Disease Encumbrance in the Eurozone. Int J Ophthalmol Clin Res 2:030 ※2 日本眼科学会によれば、国内では10万人に18.7人の患者数がいると推定されている。 同社ではオプトジェネティクスの開発を進めることで、社会的失明（矯正視力0.1未満）とみなされている患者の視機能の回復を目指している。マンチェスター大学におけるマウスを使った実験によれば、オプトジェネティクスで治療したマウスが、スクリーンに投影された襲いかかろうとするフクロウの映像に対して、正常なマウスとほぼ同じ距離の回避行動的反応を示すなど、網膜がもつ視機能のうち光受容の機能が回復したであろうことが確認されている。 遺伝子治療の開発では、目的の細胞（光感受性を持たない細胞）までヒトロドプシンを送り届けるウイルスベクターを開発することが重要となる。このため、同社では遺伝子デリバリー技術で数多くの開発実績を持つ独シリオンと2018年1月に共同開発契約（2年間）を締結した。今回の提携によって、ウイルスベクターを早期に開発してIND申請のための非臨床試験を行い、2018年後半から2019年までに臨床第2相試験を開始、POCの取得を目指していくことになる。また、オーファンドラッグ認定の申請も行う予定となっている。なお、オプトジェネティクスについては、開発期間の迅速化を図るため日本の条件付き早期承認制度を活用する可能性もある。 現在、オプトジェネティクスの開発では複数のベンチャー企業やアステラス製薬<4503>等が臨床試験を行っているが、同社の開発する技術は遺伝子変異の種類に依存しないこと、また、ヒト由来のロドプシンを使っているのは同社のみであり、他のタンパク質よりも高い光感度が得られるほか、炎症反応も最小限に抑えることができると想定されることから、薬理効果や技術的な競合優位性は高いと見ている。 4. 生体内物質模倣低分子化合物（糖尿病黄班浮腫及びウェット型加齢黄斑変性治療薬） 2016年12月に、眼科治療薬の開発企業である米EyeMedicsと、眼科治療薬の新規化合物を含むバイオミメティックス（生物模倣技術）において、全世界における製造・開発・販売の独占的実施権取得に関するオプション契約を締結した。同技術はEyeMedicsが南カリフォルニア大学から技術導入したもので、生体内物質の働きを模倣する低分子化合物を開発し、抗炎症剤のプラットフォームとして様々な眼疾患に対する革新的な治療法の確立を目指した技術となる。 眼科領域における炎症性疾患は、アレルギーやドライアイ、ぶどう膜炎、術後炎症など数多くあるが、アレルギーやドライアイは安価な点眼薬で治療可能なため、同社では低侵襲な治療薬がまだなく、潜在市場規模が大きい糖尿病黄班浮腫及びウェット型加齢黄斑変性を対象に、網膜疾患の初期段階において炎症を調節するまったく新しい薬剤の開発を進めている。 眼内の細小血管を損傷することなく、病的な血管新生及び血管漏出を抑制する効果が期待され、従来よりも少ない投与回数による治療法によって患者負担を軽減していくことを目指している。初期段階のin vivo試験※では抗VEGF薬と同等の効果を得られる可能性が示唆されている。 ※in vivo（イン・ビボ）マウスなどの生体内に被験物質を投与し、薬物反応を調べる試験のこと。 今後の開発スケジュールとしては、2018-2019年にIND申請のための非臨床試験を実施し、2019-2020年までに臨床第2相試験の開始、及び2020-2021年にPOCの取得を目標としている。現在、ウェット型加齢黄斑変性治療薬の市場規模は世界で60億ドルを超える巨大市場となっているだけに、今後の開発動向が注目される。 5. PBOSデバイス 同社では眼疾患領域において治療薬だけでなく、医療デバイスの開発も進めている。PBOSと呼ばれる超小型のOCT装置（光干渉断層計）がそれで、網膜疾患の患者が在宅で手軽に網膜の状態を検査するモバイルデバイスとなることを目指す。撮像画像をクラウドサービスで医師に送って診断してもらい、治療の必要性の可否を判別するモニタリングサービスのシステムも同時に提供していく考えだ。 第1段階として、ウェット型加齢黄斑変性や糖尿病黄斑浮腫等の網膜血管新生による眼疾患を対象としたモニタリングサービスの展開を計画している。現状、網膜疾患の患者は定期的に病院に通院して、院内に設置してある高額の検査機器で網膜の状態を測定し、医師が症状に合わせて治療を行っていたが、交通事情で定期的に来院することが難しい患者や、自覚症状で視力の低下に気づかずに検査を定期的に行わず、結果的に症状が悪化してしまう患者も少なくない。PBOSが実用化されれば患者自身が自宅で手軽に検査できるため、症状の変化を早期に確認することで最適な治療が可能となり、病状の進行を防ぐ効果が期待される。医師にとっても、業務負担の軽減につながるためメリットは大きく、遠隔医療ソリューションの1つして今後の普及拡大が期待される。 同社では、検査結果を解析するソフトウェアのほか、プラットフォームとなるクラウドサービスのシステム開発も進めており、同時に提供することを目指している。病院の検査装置は多機能なため1～3千万円と高価だが、PBOSは必要な機能※のみを搭載した超小型のハンドヘルドデバイスとし、電子部品なども可能な部分は汎用コンポーネントを使うことで10万円以下と大幅な低コスト化の実現を図る。 ※網膜の断面の構造を見ることができる機能のみを搭載する。 開発状況としては、2018年3月にPBOSの臨床試験実施に関する承認を米国のIRBより取得し、試作機で臨床試験を開始したことを発表した。臨床試験では、約10人の健常者と約30人のウェット型加齢黄斑変性や糖尿病網膜症など血管新生を伴う網膜疾患患者の網膜の状態を試作機で測定し、その精度と解像度を評価する。健常者グループは1日目と最終日の35日目に、患者グループは1日目、30日目、65日目に測定あるいは安全性の確認を行う。ここで得られたデータを基に、試作機の性能改善を図り、小型モデルの製品化、及び、2019年中に510（ｋ）での製造販売承認取得を目指していく。 なお、製造については光学機器メーカーのほかアジアのEMS企業など、販売については医療機器、光学機器メーカーのほか眼科領域に強い製薬企業なども候補となる。 弊社では同社の開発パイプラインの中ではPBOSが最も早く商用化される可能性が高いと見ている。網膜疾患の患者数は全世界で１億人以上いると言われ、潜在需要も大きいだけに今後の動向が注目される。 （執筆：フィスコ客員アナリスト　佐藤　譲） 《MH》